Los avances en terapia génica en hemofilia, que en un futuro todavía a largo plazo implicarán la curación de la enfermedad, siguen su curso. Cuando se dice que este tipo de terapias avanzadas curarán la hemofilia en generaciones venideras significa que con una sola administración de un virus que porta el gen normal de un factor de la coagulación, el paciente sintetizará durante toda su vida esa proteína de la cual es deficiente. Para eso queda todavía mucho tiempo entendido esto como que ese protocolo además de ser eficaz como se viene ya comprobando en gran medida, debe ser también seguro. Estamos en la fase en que se ha conseguido en pacientes la producción de un factor de la coagulación durante un periodo largo de unos años pero que todavía queda por afinar el conseguir una alta seguridad que lo haga compensable con relación a los eficaces y seguros tratamientos ya existentes.
Es importante estar informado de los avances que se van produciendo en este campo, pero a su vez se debe evitar crear falsas expectativas en los pacientes a corto o medio plazo.
Así, el grupo de Nathwani y colaboradores que es el grupo que lleva más avanzado el tema de la terapia génica en hemofilia, en concreto para hemofilia B, continua sus ensayos clínicos utilizando vectores virales (adenoasociados modificados) que son vectores menos seguros que los no virales, pero que son más eficaces. Aquí radica el problema de la falta todavía de seguridad. Pero aun así se están obteniendo unos resultados esperanzadores para un futuro a largo plazo.
Los estudios se han llevado a cabo solamente en 10 pacientes en los que se ha evaluado la producción de factor IX a largo plazo con este tipo de vectores virales, con dosis bajas, intermedias y altas del vector. La administración del vector es simultánea a un tratamiento concomitante con corticosteroide (prednisolona) para evitar la respuesta inmune y el daño hepatotóxico del virus.
Los resultaron fueron que, tras una sola inyección intravenosa del vector, los niveles alcanzados estaban entre el 1 y el 6% del valor normal durante un periodo medio de aproximadamente 3 años. Los efectos secundarios fueron escasos y el daño hepático moderado o leve.
Aunque estos resultados son muy buenos hay que hacer algunas matizaciones que son precisamente las que hacen en no pensar que la aplicación de este tipo de protocolos pueda estar disponible a corto plazo.
En primer lugar, los vectores virales aunque están optimizados y son ahora mucho más seguros que hace años, todavía se desconocen los efectos secundarios que pueden producir a largo plazo en un paciente, en especial sobre el hígado y en la formación de tumores. Por otro lado, los estudios que se están llevando a cabo se realizan con muy pocos pacientes por lo que la significación estadística sobre todo respecto a los efectos secundarios es muy baja.
Además, la administración del vector que lleva el factor IX precisa la administración simultánea de un corticoide para evitar la respuesta inmune y el daño hepatotóxico. Los efectos secundarios de los glucocorticoides están de sobra descritos y son muchos, por ejemplo, que producen una disminución de las defensas inmunológicas, o pueden afectar al metabolismo en general y en concreto sobre la fisiología del hueso (del calcio) o producir diabetes. Este tratamiento concomitante a la administración del vector se precisa para atenuar los efectos hepatotoxicos del virus y para disminuir los niveles de transaminasas hepáticas.
Por último, los niveles alcanzados todavía de factor IX en sangre rondan como mucho el 6% del valor normal lo que significa que se logra tan solo una situación fenotípica correspondiente a una hemofilia moderada-leve. Para hacerse una idea los niveles de factor alcanzados con los tratamientos actuales, que son casi totalmente seguros, logran niveles mayores del 100%.
La conclusión de los propios autores del estudio es que hay que seguir mejorando el vector viral para que produzca menos efectos secundarios; que se pueda evitar el tratamiento concomitante con glucocorticoides y que se alcancen niveles mucho mayores de factor circulante en sangre, todo ello con el propósito de que el protocolo terapéutico compense por una favorable relación beneficio/riesgo, como sucede con los actuales tratamientos.
Fuente: Nathwani, et al. Long-Term Safety and Efficacy of Factor IX Gene Therapy in Hemophilia B. N Engl J Med 2014;371:1994-2004.
[Se puede solicitar el artículo original al autor de esta entrada del blog, por correo electrónico: aliras@hotmail.com]